Нарушение роста при муковисцидозе

Петеркова В.А., Шарова А.А, Капранов Н.И., Каширская Н.Ю.

Пульмонология, 2006

Муковисцидоз (МВ) является аутосомно-рецессивным наследственным заболеванием с универсальным для всех эпителиальных клеток организма дефектом секреции, характеризующимся ранней манифестацией, тяжелым течением и высокой летальностью. Его частота существенно варьируется в различных географических регионах и этнических группах. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также желудочно-кишечного тракта, прежде всего поджелудочной железы и печени.

Наибольшая частота заболеваемости МВ наблюдается у выходцев из Северо-Западной Европы. В соответствии с результатами генетического обследования больных МВ в российской популяции в 54 % случаев МВ-хромосомы несли F508-мутацию, в 46 % — другие, более редкие мутации, природу которых еще следует определить [1].

Благодаря ранней диагностике и совершенствованию лечебно-реабилитационных мероприятий средняя продолжительность жизни больных МВ во многих развитых странах неуклонно увеличивается: в 1940 г. она составляла 2 года, в 1970 г. — 15 лет, в 1993 г. — 30–31 год. В настоящий момент ожидаемая средняя продолжительность жизни больных, рожденных в 1994–1995 гг., составляет 40–41 год [2]. Исследования, проведенные в нашей стране, показали, что медиана ожидаемой продолжительности жизни у мужчин составляет 29 лет, у женщин аналогичный показатель составил 22 года [3]. Таким образом, МВ перестает быть сугубо педиатрической проблемой. Поэтому первичные эндокринные нарушения, возникающие у больных МВ в детском и подростковом возрасте (низкорослость, задержка полового развития, вторичный сахарный диабет, нарушение минерализации костной ткани), требуют разработки новых методов диагностики и лечения.

Доказано, что прогноз заболевания определяется не только степенью выраженности поражения бронхолегочной системы, но и физическим статусом. Значительным шагом в лечении больных МВ стала разработка микросферических форм панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, использование которых позволяет существенно улучшить усвоение питательных веществ. Тем не менее белково-энергетический дефицит и нарушение роста продолжают оставаться серьезной проблемой для детей с МВ, а 40 % из них имеют вес ниже 5 перцентили для соответствующего возраста.

По наблюдениям Российского центра МВ, у 67 % больных выявляется отставание по массе и у 47 % — по росту. При этом выраженные нарушения (ниже 3 перцентили) по массе обнаружены у 48 % больных, по росту — у 34 % [4]. Не менее высокие цифры приводятся и зарубежными авторами. Согласно данным A.T.Westwood et al. (1999) среди обследованных ими 39 детей и подростков с МВ 60 % имели рост ниже 5 перцентили, а одними из наиболее значимых факторов риска ранней смертности являлись весоростовой индекс и гипоальбуминемия [5].

Патогенетические механизмы нарушения физического статуса у детей с МВ

Поддержание достаточного метаболического баланса находится под эндокринным контролем, обеспечивающимся в первую очередь такими гормонами, как ГР (гормон роста) и ИРФ-1 (инсулиноподобный фактор роста-1). Основные эффекты ГР включают в себя снижение белкового катаболизма, повышение синтеза белка, мобилизацию жиров и конверсию жирных кислот в ацетилкоэнзим А, наряду с увеличением запасов гликогена. Анаболический эффект ГР опосредуется соматомединами, в основном ИРФ-1, который угнетает деградацию белка, повышает потребление аминокислот в мышечной ткани и стимулирует клеточную пролиферацию [6]. Эндокринные эффекты ИРФ-1 модулируются ИРФ-связывающими белками — ИРФСБ-1 и 3. ИРФСБ-3 обеспечивает увеличение периода полужизни ИРФ-1 и потенцирует его действие. ИРФСБ-1 также влияет на активность ИРФ-1, регулируя его связывание с клеточными рецепторами.

Известно, что ростовой эффект ГР и ИРФ-1 зависит от нутритивных факторов. Недостаточное питание сначала приводит к повышению уровня ГР, что сопровождается усилением липолиза и окислением жиров, но по мере снижения сывороточного уровня ИРФ-1 эти анаболические эффекты уменьшаются пропорционально нарастанию недостатка питания [7]. Нарушение нутритивного статуса при МВ связано с низким энергетическим потреблением, повышенными энергозатратами, мальдигестией и мальабсорбцией необходимых питательных веществ, вследствие недостаточности функции поджелудочной железы и хронического воспаления.

Ранее проведенные исследования показали, что у больных МВ усилен в целом белковый катаболизм [8]. Отрицательный азотистый баланс приводит к повышению заболеваемости и смертности при МВ [9, 10] вследствие снижения общей мышечной массы и развития иммунодефицита. Нарушение питания и высокий уровень провоспалительных цитокинов нарушают синтез ИРФ-1 и других инсулиноподобных ростовых факторов, обеспечивающих биологические эффекты гормона роста на уровне тканей-мишеней, посредством множества взаимосвязанных механизмов [11].

Хроническое воспаление приводит к повышению уровня циркулирующих цитокинов. Многие исследователи сообщают о повышении уровня фактора некроза опухоли-? (TNF-? как в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, так и в сыворотке крови больных МВ [12]. Считается, что высокий уровень TNF-? приводит к усилению катаболизма белка [13]. Последние исследования у больных с различными патологическими состояниями свидетельствуют о существовании связи между белковым катаболизмом, нарушением роста и высокими уровнями циркулирующих цитокинов, особенно TNF. Провоспалительные цитокины могут оказывать локальное воздействие на ростовую пластинку и нарушать рост кости в длину. На модели культуры фетальной метатарзальной кости крыс K.Martensson et al. (2004) показали, что IL-? и TNF-? оказывают синергичное воздействие, угнетая линейный рост. Этот эффект связан со снижением пролиферации и усилением апоптоза хондроцитов ростовой пластинки [14].

Многочисленные исследования, проводившиеся среди больных МВ, показали, что содержание и биоактивность ИРФ-1 и ИРФСБ-3 зависят от концентрации инсулина. В то же время все чаще встречающимся осложнением МВ является вторичный сахарный диабет, развитие которого сопровождается постепенным снижением секреции инсулина. Прогрессирующий дефицит инсулина приводит к снижению уровня и биоактивности ИРФ-1 и ИРФСБ-3, что обусловливает снижение веса и роста детей с МВ. Поэтому, для предупреждения нарушения роста, выявленное снижение инсулиновой секреции при повышенной потребности в нем в пубертатный период требует назначения инсулинотерапии еще до манифестации сахарного диабета [15].

Немаловажную роль в нарушении роста играет и проводимая противовоспалительная терапия, подразумевающая назначение оральных глюкокортикостероидов (ГКС). Их назначение в дозе, эквивалентной 1 мг / кг преднизолона через день, приводит к замедлению прогрессирования легочного процесса при МВ. Однако было отмечено, что среди детей, получающих преднизолон, задержка линейного роста наблюдалась уже через 6 мес. от начала терапии в дозе 2 мг / кг через день и через 24 мес. — при дозе 1 мг / кг через день [16].

В многоцентровом проспективном исследовании, проводившемся в Великобритании с 1986 по 1991 гг., оценивался рост 224 детей с МВ в возрасте от 6 до 14 лет спустя 6–7 лет после окончания курса лечения преднизолоном. Все дети были рандомизированы в группы получавших преднизолон (151 ребенок, 1–2 мг / кг через день) и плацебо (73 ребенка). К 1997 г. 68 % больных имели возраст 18 лет и старше. Среди детей, получавших преднизолон, SDS роста снижался во время курса лечения, а ростовой скачок наблюдался спустя 2 года после его окончания. Среди мальчиков средний рост в возрастной группе от 18 лет и старше был в среднем на 4 см ниже, чем у получавших плацебо. Среди девочек разница в росте между получавшими преднизолон и плацебо сохранялась не более чем в течение 2–3 лет после окончания приема ГКС [17].

Ранее было показано, что интенсивная коррекция питания у пациентов с МВ приводит к достоверному снижению частоты обострений и смертности таких детей. В исследовании C-Landon (1987) было выявлено, что снижение катаболизма белка приводило к стабилизации легочной функции и снижению частоты госпитализаций, но не всегда предотвращало низкорослость и задержку полового развития у таких детей [18]. Это связано с многофакторностью нарушения нутритивного статуса у больных МВ, включающего поражения поджелудочной железы и кишечника, сопровождающиеся мальабсорбцией и мальдигестией, недостаточное потребление калорий, вторичное повышение энергозатрат вследствие частых обострений интеркуррентных респираторных инфекций.

Кроме того, со временем к этому присоединяется задержка созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, возникающая вследствие нарушения поступления питательных веществ. В тоже время имеются данные о том, что у больных МВ могут быть нарушения синтеза стероидных и тиреоидных гормонов. Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует захват и включение йода в галлогеновое соединение до его включения в тиреоидные гормоны, а гонадотропины стимулируют накопление хлоридных ионов в клетках Лейдига до начала стероидогенеза. Вследствие первичного дефекта муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) — канала для ионов хлора, которые имеются на апикальной мембране плоского эпителия, задержка роста при МВ может частично быть связана с дефицитом синтеза этих гормонов [19].

В конечном счете нарушения метаболического и энергетического баланса ведут к снижению веса и роста детей, больных МВ. В редких случаях нарушение роста может даже быть единственным проявлением заболевания. Так, в работе M.C.Oliveira et al. (1998) проводилось полное биохимическое, эндокринологическое и гематологическое обследование детей с ростом ниже 3 перцентили или скоростью роста менее 5 см в год для выявления этиологии низкорослости. Из 51 обследованного ребенка большинство были признаны здоровыми, однако у 4 из них выявлен повышенный уровень хлоридов в поте, соответствующий диагностическому для МВ, хотя они и не имели явных признаков поражения дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта [20].

Нарушение физического статуса детей при МВ

Рост детей, больных МВ, зависит от своевременности диагностики заболевания. Достоверно более высокий рост отмечается у тех больных МВ, диагноз которым был поставлен раньше. В исследовании P.M.Farrell et al. (2001) проводился сравнительный анализ характера роста детей с ранней и поздней диагностикой МВ. Рост детей в группе с ранней диагностикой был достоверно выше, по сравнению с ростом детей с поздней диагностикой, на протяжении 13 лет наблюдения. Сравнение ростовых параметров всех детей после 4-летнего возраста показало сохранение достоверной разницы между группами. Выраженное нарушение питания, развивающееся вследствие поздней диагностики заболевания, исключает ростовой скачок у таких детей в дальнейшем [21].

Уже у грудных детей с выявленным при неонатальном скрининге МВ по сравнению со здоровыми имеется достоверный дефицит антропометрических показателей (веса и роста), связанный с панкреатической недостаточностью [22]. Во 2-ю декаду жизни отставание роста нередко связано с задержкой пубертата. Более ранние исследования показали, что степень задержки роста и полового развития коррелирует с нарушением кишечного всасывания и тяжестью легочного процесса. Эти нарушения развития сопровождаются значимым снижением пубертатного уровня ИРФ-1, ЛГ, ФСГ и половых стероидов. Частой находкой у больных МВ является бесплодие у мужчин (до 95–97 %), позднее наступление менархе и менструальная дисфункция у девочек, снижение фертильности у женщин [23].

Согласно исследованию N.Aswani et al. (2003) пиковая скорость роста (пубертатный ростовой скачок) у детей с МВ обоих полов возникал позднее по сравнению со стандартами Таннера–Уайтхауза для здоровой популяции: у мальчиков — в 14,6 лет (12,4–16,8), у девочек — в 12,6 лет (10,5–14,7). Средняя пиковая скорость роста была также снижена у обоих полов (7,7 см у мальчиков и 6,4 см у девочек) [24]. Сходные результаты были получены и другими авторами: было показано, что отставание в росте становится в 2–3 раза выше в периоды ускоренного роста (в возрасте от 0 до 2 и от 10 до 18 лет), когда для обеспечения адекватного роста повышаются энергетические и нутритивные потребности [25].

В последние 10-летия наблюдается увеличение роста больных МВ благодаря лучшему пониманию необходимости своевременной коррекции их специфических нутритивных потребностей. Многие дети с МВ достигли роста, превышающего 3 перцентиль, и имеют нормальные показатели конечного роста и веса. Тем не менее конечный рост даже в пределах 3 перцентили может быть признаком дефицита по отношению к индивидуальному генетическому ростовому потенциалу.

Несмотря на обеспечение адекватного питания, многие пациенты, страдающие МВ, плохо прибавляют в весе и имеют сниженные по сравнению с идеальной массой тела показатели для соответствующего возраста [26], поэтому плохая прибавка в весе и росте остается для них общей проблемой. Согласно данным Фонда исследования МВ 28 % всех больных имеют рост ниже 10 перцентили и 34 % — вес ниже 10 перцентили.

Результаты проспективного исследования, проведенного N.Stettler et al. (2000), также показали, что дети с МВ, вопреки проводимому лечению, включавшему в т. ч. и пищевую коррекцию, имеют сниженные показатели роста по сравнению с показателями здоровых детей контрольной группы [27]. Таким образом, интенсивная специализированная диета не всегда оказывается достаточной для восстановления низких показателей роста и веса при МВ.

Плохой нутритивный статус является неблагоприятным прогностическим фактором для пациентов с МВ и может способствовать ухудшению функции легких [28]. Анализ базы данных Национального регистра США больных МВ (19 тыс. больных, рожденных в период с 1980 по 1989 гг.) показал, что рост является значимым прогностическим фактором выживаемости больных. Поэтому оценка SDS роста является эффективным скрининговым тестом для выявления больных высокого риска смерти [29].

У больных МВ, масса которых по отношению к росту соответствует норме, показатели легочных функций значительно лучше по сравнению с таковыми у больных с гипотрофией. Динамика спирометрических показателей зависит от роста и нутритивного статуса, что подтверждает возможность предупреждения снижения легочной функции у детей с МВ активными диетическими мероприятиями. Рост, нутритивный статус и легочная функция нестабильны у допубертатных детей с МВ и панкреатической недостаточностью [30]. Интересно, что зависи. мость легочной функции от весоростовых параметров становится высоко ассоциированной только в возрасте старше 6 лет, а до 3-летнего возраста она не значительна [31].

Показатель веса определяется 2 основными составляющими: тощей массой тела (ТМС) и жировой массой тела (ЖМТ). Раздельное рассмотрение изменений этих 2 составляющих может давать больше информации об особенностях физического развития детей с МВ. Однако следует учитывать, что оценка состава тела у детей с МВ может быть затруднена из-за особенностей самого заболевания [32]. Гидроденситометрия, обычно рассматриваемая как наиболее оптимальный метод для оценки состава тела у взрослых здоровых субъектов, может оказаться недостаточно объективной при исследовании взрослых и детей, больных МВ [33]. Для наиболее полной характеристики роста и физического развития различные исследователи рекомендуют одновременно использовать несколько методов оценки состава тела [34]. Достаточно простым и доступным методом оценки мышечной и жировой массы тела может служить определение толщины кожных складок и окружностей в нескольких местах в верхней и нижней половине туловища. Результаты исследования D.Stapleton et al. (2001) показали, что процент идеальной массы тела не может служить объективным показателем нутритивного статуса у детей с МВ. Наряду с тем, что средний процент от идеальной массы тела обследованных детей составлял 98,6 %, большинство показателей мышечной и жировой массы были достоверно ниже, чем в группе сравнения, которую составляли здоровые дети. Таким образом, антропометрическое обследование детей с МВ должно включать в себя оценку толщины кожных складок и окружностей [35].

Предыдущие перекрестные исследования показали, что взрослые и дети, больные МВ, имеют дефицит как ТМТ, так и ЖМТ уже начиная с 5-й недели жизни [36]. Тип генетической мутации не влияет на изменения состава тела, в отличие от легочной функции, что было показано в некоторых исследованиях [22].

Дефицит ТМТ и ЖМТ обычно больше выражен у мальчиков, как по сравнению со здоровыми сверстниками, так и по сравнению с девочками, больными МВ. Используя различные методы (толщина кожных складок, общее содержание воды в организме по разведению дейтерия и измерение общей электропроводности тела), было показано, что по сравнению со здоровыми мальчиками контрольной группы у мальчиков с МВ происходит более медленное нарастание нежировой и жировой массы тела. Эти различия менее значимы среди девочек [37]. Дефицит роста и ТМТ, наблюдаемый у мальчиков с МВ, может отражать наличие у них энергетической недостаточности, т. к. дефицита белка в питании у них нет.

Серьезным последствием снижения ТМТ у детей с МВ является последующее уменьшение функциональной способности дыхательной мускулатуры. В исследовании, проведенном Sermet.Gaudelus I. et al. (2003), было показано, что SDS ИРФ-1 коррелирует с индексом веса тела для данного возраста, SDS ТМТ и состоянием легочной функции. Множественный регрессионный анализ показал, что только ТМТ независимо связана с величиной ИРФ-1. Это доказывает, что ИРФ-1 не зависит напрямую от веса тела, а его связь с легочной функцией опосредована зависимостью с ТМТ. Таким образом, ИРФ-1 у детей с МВ может играть роль маркера состояния ТМТ для выявления больных с высоким риском ее снижения [38].

Сходные данные получены J.Lebl et al. (2001) в исследовании, проведенном среди 92 больных МВ в возрасте от 2,1 до 18,8 лет. Уровни ИРФ-1 и ИРФСБ. 3 были обратно пропорциональны возрасту и позитивно коррелировали с SDS роста, окружностью в средней части плеча и данными функциональных легочных тестов. После короткого курса интенсивной антибиотикотерапии и гипералиментации наблюдалась нормализация уровня ИРФ-1 и повышение ИРФСБ-3 [39].

Нормализации уровней инсулиноподобных факторов роста способствуют дозированные физические нагрузки, оказывающие положительный анаболический эффект на статус ИРФ, однако они не способны в достаточной мере повысить синтез белка у пациентов со сниженным нутритивным статусом [40]. Сывороточный уровень ИРФ01 повышается в ответ на белково-калорийную коррекцию и может использоваться как показатель ее адекватности [41].

Применение рекомбинантного ГР при МВ

Человеческий рекомбинантный ГР (рГР) хорошо известен как препарат с выраженным анаболическим эффектом на белковый обмен и клеточный рост. Исследования эффективности применения ГР при таких катаболических состояниях, как ожоги, хроническая почечная недостаточность, сепсис и СПИД, показали, что такое лечение способствует повышению усвоения азота и синтеза белка с последующим увеличением ТМТ [42]. На фоне введения ГР была также продемонстрирована стимуляция синтеза белка при гипокалорийном парентеральном питании как у здоровых добровольцев, так и у больных в критических состояниях [43]. Использование ГР у детей с подтвержденным дефицитом ГР приводит к задержке азота, ускорению линейного роста и увеличению веса [44].

Использование сверхфизиологических (т. е. превышающих заместительную дозу, составляющую 0,03 мг / кг / сут.) доз ГР у детей с МВ может повысить синтез белка и общее содержание азота в организме и привести к их полноценной пищевой реабилитации и коррекции низкорослости [45]. К настоящему времени в зарубежной литературе имеется множество сведений об увеличении весоростовых показателей больных МВ на фоне лечения ГР [46; 47]. Установлено, что низкорослость у детей с МВ не связана с дефицитом ГР, в то время как уровни ростовых факторов (ИРФ-1 и ИРФСБ-3) снижены или находятся на нижней границе нормы [48]. Лечение рГР больных МВ приводит к повышению уровней ростовых факторов и повышает чувствительность тканей к инсулину [49].

Скорость роста особенно сильно нарушена в пубертатный период, вне зависимости от клинического состояния и уровня половых стероидов пациентов. Многочисленные исследования показали, что лечение рГР приводит к достоверному увеличению как скорости роста, так и веса детей с МВ, а также улучшению их клинического статуса. Помимо этого, происходит увеличение мышечной массы и показателей ТМТ. Следствием этого является уменьшение частоты госпитализаций, курсов антибиотикотерапии и улучшение легочной функции [45].

Так как у детей с МВ нарушена чувствительность тканей к ГР, в подавляющем большинстве исследований используется сверхфизиологическая доза препаратов рГР, составляющая 0,04–0,05 мг / кг массы тела / сут. (0,291–0,38 мг / кг / нед.) [47, 50]. Ростовой ответ у пациентов с МВ обычно несколько ниже, чем у детей, получающих рГР по поводу идиопатического дефицита ГР. Тем не менее оно приводит к достоверному увеличению роста по всем показателям.

Исследования скорости окисления лейцина, отражающую абсолютную скорость разрушения белка, показали, что у больных МВ на фоне лечения рГР она снижается [51, 52]. Назначение рГР приводит к снижению окисления лейцина и повышает индекс белкового синтеза, без значимого влияния на протеолиз и кинетику глутамина, т. е. потенциальный анаболический эффект рГР обусловлен в основном усилением белкового синтеза. Назначение глутамина такого эффекта не оказывает [53, 54].

Suchner et al. [55] изучали взрослых больных с обструктивными заболеваниями легких и низким нутритивным статусом, получавших лечение рГР и парентеральным питанием. Он выявил достоверное снижение белкового катаболизма и значимое снижение уровня TNF, что может быть следствием улучшения их клинического статуса. Многие исследования при других заболеваниях установили, что катаболизм сам по себе может быть и причиной, и результатом нарушения белкового метаболизма. В то же время мнения по поводу стимуляции рГР белкового синтеза различны.

Ранние краткосрочные исследования у пациентов при других, отличных от МВ, состояниях описывали повышение синтеза белка на фоне лечения ГР. Например, Garibotto et al. [51] описывали 25%-ное повышение синтеза белка без изменения его деградации у пациентов с плохим нутритивным статусом, находящихся на гемодиализе, которые получали ГР в течение 3 мес. Horber и Haymond [56] сообщили об одновременном снижении катаболизма и повышении синтеза белка у больных, получавших короткий курс ГКС и ГР.

С другой стороны, Copeland и Nair [52] сообщают о 25%-ном снижении окисления без повышения синтеза на фоне лечения ГР у 15 молодых здоровых добровольцев. В рандомизированном открытом исследовании D.S.Hardin et al. (2001) по изучению динамики окисления лейцина на фоне лечения рГР у больных МВ также было обнаружено, что лечение приводило в целом к снижению белкового синтеза [47].

Возможно, что более ранние исследования, в которых оценивался краткосрочный эффект ГР, могли зафиксировать начальный физиологический ответ, направленный на более эффективную реутилизацию аминокислот, образующихся при распаде белков. Однако этот уровень "эффективности" не может поддерживаться в течение долгого времени вследствие истощения запаса аминокислот. Другой возможностью при МВ может быть использование высвобождаемых при распаде аминокислот в других метаболических путях. В одном из исследований сообщалось о повышении синтеза глюкозы печенью и инсулинорезистентности печеночного происхождения у взрослых пациентов с МВ. Если высокий уровень синтеза глюкозы в печени принципиально важен для глюконеогенеза, то возможно, что аминокислоты направляются именно по этому метаболическому пути, а не на синтез белка [57].

Использование в лечении больных МВ рГР повышает их функциональные возможности, сниженные вследствие нарушенного питания и усиленного катаболизма, а также увеличивает переносимость физических нагрузок, выживаемость и улучшает качество жизни. Лечение рГР детей допубертатного возраста может оказывать благоприятное влияние как на рост, так и на толерантность к физическим нагрузкам без серьезных осложнений. Наблюдаемые при этом изменения в мышечной, сердечно-сосудистой и дыхательной системах способствуют увеличению переносимости аэробной физической нагрузки и силы дыхательной и периферической мышечной мускулатуры [50]. Более того, применение рГР даже у взрослых больных, не оказывая значимого влияния на легочную функцию, приводит к увеличению ТМТ и переносимости физических нагрузок [58].

В целом лечение рГР рассматривается в настоящий момент как одно из перспективных направлений в сопутствующей терапии МВ, позволяющее улучшить функциональный статус и качество жизни пациентов и повысить их выживаемость. Однако исследования данной проблемы еще не закончены, и окончательного единого мнения по поводу эффективности и безопасности такого лечения пока нет.

Литература

·  Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2001.

·  Guidelines for the diagnosis and management of cystic fibrosis. Prepared by Fernando A. de Abreu e Silva, Dodge J.A. Geneva: WHO Human Genetics Programme and the International Cystic Fibrosis Association; 1996. 1–28.

·  Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни. Пульмонология 2001; 11 (3):61–64.

·  Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Поражения органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе. Рус. мед. журн. 1997; 5 (14): 892–898.

·  Westwood A.T., Saitowitz R. Growth and nutrition in South African children with cystic fibrosis. S. Afr. Med. J. 1999; 89 (12): 1276–1278.

·  Blum W.F. Insulin.like growth factors and their binding proteins. In: Ranke M.B., ed. functional endocrinologic diagnostics in children and adolescents. Mannheim: J & J Verlag; 1992. 102–119.

·  Clemmons D.R., Underwood L.E., Dickerson R.N. Use of plasma somatomedin c / insulin.like growth factor I measurements to monitor the response to nutritional repletion in malnourished patients. Am. J. Clin. Nutr. 1985; 41: 191–198.

·  Hardin D.S., Stratton R., Kramer J.C. et al. Growth hormone improves weight velocity and height velocity in prepubertal children with cystic fibrosis. Horm. Metab. Res. 1998; 30 (10): 636–641.

·  Rosenfeld M., Davis R., FitzSimmons S. et al. Gender gap in cystic fibrosis mortality. Am. J. Epidemiol. 1997; 145: 794–803.

·  Ionescu A.A., Chatham K., Davies C.A. et al. Inspiratory muscle function and body composition in cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 158: 1271–1276.

·  Hankard R., Munck A., Navarro J. Nutrition and growth in cystic fibrosis. Horm Res 2002; 58 (suppl. 1): 16–20.

·  Hardin D.S., Ellis K.J., Dyson M. et al. Growth hormone improves clinical status in prepubertal children with cystic fibrosis.results of a randomized controlled trial. J. Pediatr. 2001; 139 (5): 636–642

·  Chang H.R., Bistrian B. The role of cytokines in the catabolic consequences of infection and injury. J. Parenter. Enter. Nutr. 1998; 22: 156–166.

·  Martensson K., Chrysis D., Savendahl L. Interleukin-1beta and TNF-alpha act in synergy to inhibit longitudinal growth in fetal rat metatarsal bones. J. Bone Miner. Res. 2004; 19 (11): 1805–1812.

·  Ripa P., Robertson I., Cowley D. et al. The relationship between insulin secretion, the insulin.like growth factor axis and growth in children with cystic fibrosis. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2002; 56 (3): 383–389.

·  Cheng K., Ashby D., Smyth R. Oral steroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; 2: CD000407.

·  Lai H.C., Fitz Simmons S.C., Allen D.B. et al. Risk of persistent growth impairment after alternate.day prednisone treatment in children with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 2000; 342 (12): 851–859.

·  Landon C., Rosenfeld R. Short stature and pubertal delay in cystic fibrosis. Pediatrician 1987; 14: 253–260.

·  Panesar N.S. Could growth retardation in cystic fibrosis be partly due to deficient steroid and thyroid hormonogenesis? Med. Hypothes. 1999; 53 (6): 530–532.

·  Oliveira M.C., Reis F.J., Chagas A.J. et al. Study of intestinal malabsorption diseases as cause of monosymptomatic short stature. J. Pediatr. (Rio de J.) 1998; 74 (3): 213–216.

·  Farrell P.M., Kosorok M.R., Rock M.J. et al. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long.term growth. Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. Pediatrics 2001; 107 (1): 1–13.

·  Bines J.E., Truby H.D., Armstrong D.S. et al. Energy metabolism in infants with cystic fibrosis. J. Pediatr. 2002; 140 (5): 527–533.

·  Arrigo T., Rulli I., Sferlazzas C. et al. Pubertal development in cystic fibrosis: an overview. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003; 16 (suppl. 2): 267–270.

·  Aswani N., Taylor C.J., McGaw J. et al. Pubertal growth and development in cystic fibrosis: a retrospective review. Acta Paediatr 2003; 92 (9): 1029–1032.

·  Lai H.C., Kosorok M.R., Sondel S.A. et al. Characterization of growth in children with cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1996; 388 (suppl. 3): 316–317.

·  Cystic Fibrosis Foundation, patient registry 1998 annual data report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation; 1999.

·  Stettler N., Kawchak D.A., Boyle L.L. et al. Prospective evaluation of growth, nutritional status, and body composition in children with cystic fibrosis. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 72 (2): 407–413.

·  Eubanks V., Koppersmith N., Wooldridge N. et al. Effects of megestrol acetate on weight gain, body composition, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis. J. Pediatr. 2002; 140 (4): 439–444.

·  Beker L.T., Russek.Cohen E., Fink R.J. Stature as a prognostic factor in cystic fibrosis survival. J. Am. Diet. Assoc-2001; 101 (4): 438–442.

·  Zemel B.S., Jawad A.F., FitzSimmons S. et al. Longitudinal relationship among growth, nutritional status, and pulmonary function in children with cystic fibrosis: analysis of the Cystic Fibrosis Foundation National CF Patient Registry. J. Pediatr 2000; 137 (3): 374–380.

·  Konstan M.W., Butler S.M., Wohl M.E. et al. Growth and nutritional indexes in early life predict pulmonary function in cystic fibrosis. J. Pediatr 2003; 142 (6): 624–630.

·  Bhudhikanok G.S., Wang M.C., Marcus R. et al. Bone acquisition and loss in children and adults with cystic fibrosis: a longitudinal study. J. Pediatr. 1998; 133: 18–27.

·  Johnston J.L., Leong M.S., Checkland E.G. et al. Body fat assessed from body density and estimated from skinfold thickness in normal children and children with cystic fibrosis. Am. J. Clin. Nutr. 1988; 48: 1362–1366.

·  Lands L.C., Gordon C., Bar.Or O. et al. Comparison of three techniques for body composition analysis in cystic fibrosis. J. Appl. Physiol. 1993; 75: 162–166.

·  Stapleton D., Kerr D., Gurrin L. et al. Height and weight fail to detect early signs of malnutrition in children with cystic fibrosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001; 33 (3): 319–325.

·  Allen J.R., Humphries I.R., McCauley J.C. et al. Assessment of body composition of children with cystic fibrosis (CF). Appl. Radiat. Isot. 1998; 49: 591–592.

·  Stettler N., Kawachak D.A., Boyle L.L. et al. A prospective study of body composition changes in children with cystic fibrosis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 904: 406–409.

·  Sermet-Gaudelus I., Souberbielle J.C., Azhar I. et al. Insulin-like growth factor I correlates with lean body mass in cystic fibrosis patients. Arch. Dis. Child. 2003; 88 (11): 956–961.

·  Lebl J., Zahradnikova M., Bartosova J. et al. Insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor-binding protein-3 in cystic fibrosis: a positive effect of antibiotic therapy and hyperalimentation. Acta Paediatr 2001; 90 (8): 868–887.

·  Gulmans V., van der Laag J., Wattimena D. et al. Insulin-like growth factors and leucine kinetics during exercise training in children with cystic fibrosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001; 32 (1): 76–81.

·  Chwals W.J., Bistrian B.R. Role of exogenous growth hormone and insulin.like growth factor in malnutrition and acute metabolic stress: a hypothesis. Crit. Care Med. 1991; 19: 1317–1322.

·  Wilson T.A., Rose S.R., Cohen P. et al. Update of guidelines for the use of growth hormone in children: The Lowson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J. Pediatr. 2003; 143: 415–421.

·  Manson J.M., Smith R.J., Wilmore D.W. Growth hormone stimulated protein synthesis during hypocaloric parenteral nutrition: role of hormonal substrate environment. Ann. Surg. 1988; 208: 136–142.

·  Root A.W., Kemp S.F., Rundle A.C. et al. Effect of long-term recombinant growth hormone therapy in children — The National Cooperative Growth Study, USA, 1985–1994. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1998; 11: 403–412.

·  Hardin D.S. Growth problems and growth hormone treatment in children with cystic fibrosis. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002; 15 (suppl. 2): 731–735.

·  Sackey A.H., Taylor C.J., Barraclough M. et al. Growth hormone as a nutritional adjunct in cystic fibrosis: results of a pilot study. J. Hum. Nutr. Diet. 1995; 8: 185–191.

·  Hardin D.S., Ellis K.J., Dyson M. et al. Growth hormone decreases protein catabolism in children with cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86 (9): 4424–4428.

·  Bucuvalas J.C., Chernausek S.D., Alfaro M.P. et al. Effect of insulinlike growth factor.1 treatment in children with cystic fibrosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001; 33 (5): 576–581.

·  Alemzadeh R., Upchurch L., McCarthy V. Anabolic effects of growth hormone treatment in young children with cystic fibrosis. J. Am. Coll. Nutr. 1998; 17 (5): 419–424

·  Hutler M., Beneke R. Growth hormone and exercise tolerance in patients with cystic fibrosis. Sports Med. 2004; 34 (2): 81–90.

·  Garibotto G., Barreca A., Russo R. et al. Effects of recombinant human growth hormone on muscle protein turnover in malnourished hemodialysis patients. J. Clin. Invest. 1997; 99: 97–105.

·  Copeland K.C., Nair K.S. Acute growth hormone effects on amino acid and lipid metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 78: 1040–1047.

·  Darmaun D., Hayes V., Schaeffer D. et al. Effects of glutamine and recombinant human growth hormone on protein metabolism in prepubertal children with cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (3): 1146–1152.

·  Hayes V., Schaeffer D., Mauras N. et al. Can glutamine and growth hormone promote protein anabolism in children with cystic fibrosis? Horm. Res. 2002; 58 (suppl. 1): 21–23.

·  Suchner U., Rothkopf M.M., Stanislaus G. et al. Growth hormone and pulmonary disease. Metabolic effects in patients receiving parenteral nutrition. Arch. Intern. Med. 1990; 150: 1225–1230.

·  Horber F.F., Haymond M.W. Human growth hormone prevents the protein catabolic side effects of prednisone in humans. J. Clin. Invest. 1990; 86: 265–272.

·  Hardin D.S., LeBlanc A., Para L. et al.Hepatic insulin resistance and defects in substrate utilization in cystic fibrosis. Diabetes 1999; 48: 1082–1087.

·  Schibler A., von der Heiden R., Birrer P. et al. Prospective randomised treatment with recombinant human growth hormone in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child. 2003; 88 (12): 1078–1081.