Муковисцидоз. Руководство для родителей. Екатеринбург, 2003.

Г.В. Павлов, М.Е. Девайкина

Введение

История изучения муковисцидоза насчитывает всего лишь несколько десятилетий. Однако за это время стало понятно очень многое. Была открыта генетическая природа заболевания, изучены механизмы патологического процесса, открыты новые направления в лечении данной болезни. Такой значительный прогресс привел к тому, что родились некоторые мифы о данном заболевании. В связи с этим в своей многолетней практической работе с больными муковисцидозом мы смогли систематизировать вопросы, ответы на которые наиболее часто интересуют родителей больных муковисцидозом. Этим вопросам и ответам на них и посвящено данное издание.

Участковый врач заподозрил у вашего ребенка муковисцидоз. Что это за заболевание?

Муковисцидоз представляет собой системное заболевание наследственного характера, имеющее в своей основе поражение экзокринных желез организма, то есть тех желез, которые выделяют продукт своей деятельность не во внутрь, а наружу (потовые, слезные, слюнные, железы дыхательной системы и пищеварительного тракта).

Муковисцидоз является самым частым наследственным заболеванием у больных, относящихся к кавказской (европеоидной) популяции. Частота данного страдания среди новорожденных в странах Европы и Северной Америки составляет в среднем 1:2500. Какие-либо убедительные данные по России пока отсутствуют. Проведенный нами косвенный расчет показал, что в нашем регионе частота муковисцидоза составляет 1:3000 детей. Распространенность муковисцидоза среди больных с рецидивирующими и хроническими заболеваниями легких в нашей области составляет 4,5%.

Если это наследственное заболевание, то как оно передается от родителей детям, и кто в этом виноват?

В настоящее время установлена локализация (середина длинного плеча хромосомы 7) и выделен в чистом виде ген муковисцидоза и его продукт. Ген муковисцидоза, состоящий из двух частей контролирует синтез трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (CFTR), который в свою очередь отвечает за водно-электролитный состав мокроты, соков пищеварительной системы, пота и др. В данном гене идентифицировано не менее 900 мутаций.

Наследование муковисцидоза подчиняется фундаментальному закону генетики, отрытому еще Грегором Менделем. Согласно этому закону больной муковисцидозом может родиться только в той семье, где оба родителя имеют одну часть гена здоровой и другую патологической, то есть имеющие мутацию. Такие люди здоровы и не имеют никаких признаков данной болезни. Другими словами, они являются лишь носителями заболевания. И если при зачатии произойдет слияние двух пораженных частей гена, то тогда родится больной ребенок. Такая вероятность составляет 25%. Следовательно, ничьей вины из родителей в этом нет. При таком наследовании не отмечается вертикального наследования, то есть совсем не обязательно, чтобы у родственников отмечалось данное заболевание.

Каковы внешние проявления муковисцидоза?

Клиническая картина муковисцидоза полиморфна и складывается из симптомов поражения различных органов и систем, выраженных в неодинаковой степени. У некоторых больных встречается тяжелое, генерализованное поражение практически всех экзокринных органов, приводящее к неблагоприятному исходу в первые месяцы жизни. В других случаях клинические проявления менее выражены, и болезнь остается нераспознанной до позднего детского и даже зрелого возраста. Отмечена зависимость клинической картины от времени начала заболевания: при начальных симптомах со стороны пищеварительной системы в дальнейшем состояние чаще улучшалось; при начальных преимущественно легочных проявлениях состояние больных, как правило, ухудшалось.

В зависимости от преобладания тех или иных симптомов большинством исследователей и практиков выделяются следующие клинические формы заболевания: мекониальный илеус (непроходимость кишечника у новорожденных), легочная, кишечная, смешанная, стертая. Однако в подавляющем большинстве случаев практикующему врачу приходится иметь дело со смешанной формой, складывающейся из симптомов поражения дыхательной и пищеварительной систем.

У больных детей с классической картиной муковисцидоза довольно рано формируется характерный внешний вид - кукольное лицо, расширенная, нередко деформированная грудная клетка, большой вздутый живот (нередко отмечается пупочная грыжа), худые конечности с деформацией концевых фаланг пальцев рук и ног в виде "барабанных палочек", сухая, серовато-землистого цвета кожа.

После рождения масса тела больных снижается ниже нормы с некоторым подъемом в среднем школьном возрасте. При анализе пропорций больных обнаруживалось слабое развитие подкожно-жирового слоя, увеличение окружности грудной клетки, снижение роста. Развитие дистрофии у больных напрямую связано с нарушением деятельности системы пищеварения, при этом характерным является то, что гипотрофия развивается на фоне нормального или даже повышенного аппетита.

У каждого третьего больного отмечается синдром "соленого ребенка", что выражается в отложении кристаллов соли на коже лица или подмышечных впадин, появлении "накрахмаленного" чепчика после пропитывания его потом, соленом или даже горько-соленом вкусе поцелуя ребенка, повышенном потреблении соли. У больных муковисцидозом при перегревании и связанной с этой резкой потерей солей пота может наступить коллаптоидное состояние.

У больных муковисцидозом отмечается значительная частота хронических поражений ЛОР-органов - у 67,3%. Симптоматика респираторного синдрома при муковисцидозе (упорный кашель, выделение густой мокроты, симптомы интоксикации) "перекрывает" клинику синусита. Острые синуситы у этих больных встречаются редко. Полипоз носа (у 8,8% больных) можно считать следствием хронического воспаления на почве изменения мукоцилиарного аппарата.

Наиболее постоянный симптом муковисцидоза - кашель, который может сохраняться на фоне удовлетворительного самочувствия и при отсутствии признаков респираторной инфекции. Обычно кашель сухой или мучительный, с трудно отделяемой мокротой. Однако это деление условно, поскольку выраженность кашля менялась у больных в зависимости от фазы болезни, возраста и др. Правильнее говорить о том, что выраженность кашля у больных муковисцидозом была различной: от резкого постоянного с отделением густой мокроты, который длительно держится после первой перенесенной пневмонии или бронхита, приступообразного до редкого сухого. Зачастую он имел характер коклюшеподобного, эпизоды которого мы отмечали у 17% больных.

При муковисцидозе постоянно или часто выслушиваются влажные и сухие хрипы в легких, даже вне обострения бронхолегочного процесса.

Относительно небольшое количество больных предъявляли какие-либо жалобы со стороны полости рта. Так, у 15% были ощущения сухости во рту и выделения вязкой слюны. На самом раннем этапе изучения муковисцидоза исследователи обратили внимание на изменение цвета зубной эмали.

Классические проявления кишечного синдрома при муковисцидозе проявляются в виде стеатореи вплоть до появления видимых глазом капелек жира, нарушении характера стула (жирный, замазкообразный, зловонный, обильный, а также чередования поносов с запорами). У части больных нарушения дефекации приводят к таким осложнениям, как анальные трещины и выпадение прямой кишки. Как нам удалось отметить подбор адекватной дозы ферментов (Креон) приводил к постепенному исчезновению этого симптома. Следовательно, это может избавить больного от неоправданного хирургического вмешательства.

У части больных отмечались боли в животе за счет скопления газов в кишечнике. Явления метеоризма проявляются в виде увеличенного живота.

Что необходимо для подтверждения или исключения этой болезни?

В настоящее время установлена прямая корреляционная связь между своевременной ранней диагностикой заболевания и прогнозом жизни больного: чем раньше поставлен диагноз, а больной получил соответствующую терапию, тем больше продолжительность жизни. Диагноз муковисцидоза устанавливается по общепринятым классическим критериям di Sant Agnese:

·  семейный анамнез: наличие в семье больных муковисцидозом;

·  хроническое поражение респираторной системы с типичной симптоматикой муковисцидоза;

·  признаки панкреатической и энтеральной недостаточности и поражения;

·  повышение электролитов в потовой жидкости: хлоридов свыше 50-60 ммоль/л или натрия 60-70 ммоль/л.

При этом для постановки диагноза необходимо сочетание любых двух из вышеуказанных критериев.

Анализ потовой жидкости проводится после ионофореза раствора пилокарпина на коже предплечья с последующим определением электролитов в поте. Для убедительности анализа необходимо получение двух положительных результатов из трех.

Кроме того, в настоящее время разработан молекулярно-генетический метод диагностики. Однако, данный метод, несмотря на его точность и достоверность, имеет существенные ограничения. Во-первых, это связано с тем, что в гене муковисцидоза уже открыто 900 мутаций. Поэтому даже если получен отрицательный результат на наличие какого-либо конечного количества мутаций, в итоге вопрос постановки диагноза всегда решает врач по совокупности клинических и лабораторных данных. Во-вторых, на территории нашей страны тестирование гена проводится лишь в Москве, Санкт Петербурге, Томске.

Кто подлежит такому обследованию?

Обследованию подлежат больные с хронической и рецидивирующей бронхолегочной патологией и (или) экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, а также больные со следующей патологией:

·  непроходимость кишечника у новорожденных или ее эквиваленты у больных старшего возраста;

·  хронический синусит, длительно текущий, трудно поддающийся терапии;

·  полипоз носа;

·  хронический паренхиматозный гепатит, цирроз печени;

·  хронический эзофагит;

·  сахарный диабет;

·  выпадение прямой кишки;

·  рецидивирующий кератит.

Как лечится муковисцидоз?

Учитывая течение муковисцидоза, необходимо постоянно решать практический вопрос о предпочтении домашнего или стационарного лечения. Для этого мы сформулировали показания к домашнему, стационарному и санаторному лечению. При этом мы стремимся к оптимальной организации домашнего лечения, не только потому, что больные муковисцидозом в силу особенностей болезни довольно часто нуждаются в госпитализации и отрыве от привычных условий жизни и обучения, но и в силу опасности перекрестной суперинфекции как для самих больных, так и остальных пациентов отделения. Кроме того, амбулаторное лечение имеет финансовые преимущества.

Лечению на дому подлежат больные со следующими состояниями:

·  острые респираторные вирусные инфекции;

·  легкое и средне-тяжелое течение заболевания;

·  обострение по типу бронхита без выраженной дыхательной недостаточности;

·  отсутствие выраженного токсикоза;

·  при эффективности антибактериальной, муколитической и ферментной терапии.

Госпитализации подлежат больные с:

·  тяжелым общим состоянием;

·  выраженным токсикозом и лихорадкой;

·  выраженной дыхательной недостаточностью;

·  обострением по пневмоническому типу;

·  с наличием осложнений (пневмоторакс, кровохарканье, эквивалент мекониального илеуса и т п.);

·  выраженными нарушениями сердечной деятельности;

·  неэффективностью антибактериальной, энзимной и муколитической терапии на дому.

Необходимо оговориться, что у детей раннего возраста показания для госпитализации могут быть расширены. Повторяя тезис об опасности суперинфицирования при госпитальном лечении, мы придерживаемся установки на раннюю выписку из стационара не до полного выздоровления, если о таком можно говорить. А существование сети отделений реабилитации помогает проводить лечение в продолжение госпитального. Показаниями для санаторного лечения являются отсутствие обострения у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания или минимальная активность патологического процесса при тяжелом.

Базовая терапия муковисцидоза включает в себя антибиотики для борьбы с легочной инфекцией, муколитики, разжижающие мокроту, энзимы для нормализации пищеварения, витамины, особенно жирорастворимые (А, Е).

Что такое энзимотерапия?

Показаниям для заместительной ферментной терапии являются заболевания, протекающие с полной или частичной недостаточностью поджелудочной железы и желез кишечника.

История заместительной энзимной терапии началась с применения экстракта поджелудочной железы (панкреатина) в виде порошка. При этом сразу обнаружились недостатки: низкая эффективность вследствие инактивации энзимов кислым желудочным соком, необходимость использования высоких доз, органолептические свойства и др. Следующим поколением панкреатических ферментов явились препараты, в которых действующее начало было покрыто системой оболочек (Панзинорм, Фестал, Дигестал и др.) Однако их применение также вскоре обнаружило вышеуказанные недостатки и, кроме того, в каждой таблетке или драже появился балласт, что привело к значительному увеличению объема таблетки (более 3 мм) и к существенному ограничению для использования данных средств в педиатрической практике поскольку обломки таблетки травмировали слизистую, а основная часть препарата - ферменты - инактивировались желудочным содержимым.

В последующей генерации энзимных средств эти недостатки удалось преодолеть путем резкого уменьшения объема таблеток (в среднем от 1,2 до 2,0 мм), повышения кислотоустойчивости за счет покрытия действующего начала тонкими полимерными пленками. Первым препаратом данной генерации стал предложенная в середине 70-х годов Панкреаза. Позднее появился препарат Кгеон®. Креон является микросферической формой панкреатина из поджелудочной железы свиньи, оптимально сбалансированный по составу липазы, амилазы и протеаз. Микросферы Креона имеют защитное кислотоустойчивое покрытие, устойчивое к агрессии желудочного сока и заключены в желатиновую капсулу.

Все это позволило добиться создания высокой дозы ферментов вследствие равномерного распределения энзимов в двенадцатиперстной и тонкой кишке и растворения полимерной пленки только в оптимуме рН >5,5. Таким образом, удалось соблюсти стандартные требования, предъявляемые к фармакологическим препаратам, включающие:

· не токсичность,

· хорошую переносимость,

· отсутствие существенных побочных эффектов,

· устойчивость к действию соляной кислоты, пепсинов и других протеаз,

· содержание достаточного количества активных пищеварительных ферментов, обеспечивающих расщепление пищи,

· сроки хранения препаратов.

Вместе с тем это позволило использовать данные средства как у взрослых, так и у детей любой возрастной группы. Как показали результаты исследования, на фоне лечения препаратом Креон, больные отмечали уменьшение и исчезновение болей в животе, улучшение аппетита, уменьшение явлений метеоризма. Улучшение пищеварительного статуса вследствие энзимотерапии приводит к снижению частоты и тяжести обострения бронхолегочного процесса у больных со смешанной формой болезни.

В течение курса лечения препаратом Кгеон® у больных значительно уменьшилась частота стула и изменилась его консистенция.

Изменение характера стула у больных муковисцидозом в процессе лечения препаратом Креон®

.	До лечения	Через 3 недели
Средняя частота стула в сут.	4,1	2,2
Консистенция (к-во больных): жидкий, жирный, оформленный	20 4	9 15

Нормализация характера стула привела к тому, что у всех больных с выпадением прямой кишки данное аноректальное осложнение исчезло.

В последнее время специалистами компании SOLVAY PHARMA созданы новые современные формы ферментных препаратов поджелудочной железы, содержащие минимикросферы (Креон 10000 и Креон 25000), которые считаются препаратами первого выбора в ферментной терапии. При новом процессе производства стало возможным значительно уменьшить размер желатиновой капсулы. Так, размер капсулы препарата Креон 10000, содержащей минимикросферы, в два раза меньше размера капсулы Креон, которая содержит микросферы. Новые формы препарата Креон 10000 и Креон 25000 отвечают всем требованиям, предъявляемым к современному ферментному препарату:

Таким образом, проведенное нами испытание ферментного препарата Кгеон® на модели муковисцидоза, показало его высокую эффективность, что подтверждено субъективными наблюдениями и объективными данными исследования интестинальной функции.

Как и какие муколитики применяются?

В обобщенном виде макромолекулярные трахеобронхиального секрета распределяются на группы:

· протеины;

· муцины;

· гликопротеиды;

· липиды;

· нуклеиновые кислоты.

Таким образом, различные физико-химические характеристики мокроты, определяют качество и количественное содержание в ней муцинов и ДНК.

Муцины (гликопротеиды) являются главными макромолекулярными составляющими мокроты и в основном определяют ее вязкость.

Основной источник образования мокроты - железы респираторного тракта и бокаловидные клетки. Железы трахеи и бронхов содержат слизеобразующие гранулярные, серозные и базальные клетки. Бокаловидные клетки не объединены в железы и продуцируют слизь. У здорового человека мокрота секретируется в количестве 0,1-0,75 мл на 1 кг массы тела в сутки.

Термин "отхаркивающие средства" охватывает вещества, которые усиливают бронхиальную секрецию, разжижают и (или) стимулируют транспорт слизи. К ним относятся эфирные масла или их ингредиенты, сапонины и несколько классов муколитиков.

Показания к отхаркивающей терапии обусловлены недостаточным отделением мокроты при острых, рецидивирующих, хронических бронхитах, гиперсекрецией и дискринией слизи при бронхопульмональных инфекциях, обструкцией дыхательных путей при аллергических заболеваниях органов дыхания, отеком слизистой воздухоносных путей.

Возможности современных средств воздействия, направленных на восстановление мукоцилиарного транспорта достаточно широки. Основное место среди них по праву занимает фармакологическая коррекция нарушенного по тем или иным причинам состава мокроты.

Принято выделять следующие группы препаратов:

· средства, стимулирующие отхаркивание;

· муколитические препараты;

· лекарственные средства, влияющие на кашлевой центр.

Регидратирующий эффект оказывают ингаляции дистиллированной воды, изотонического или гипертонического (3-6%) раствора NaCl. Регидратации мокроты можно добиться путем снижения поверхностного натяжения слизи, что обеспечивает диспергирование мокроты и ее эвакуацию из бронхов. Таким действием обладают производные терпена.

Производные тиолов в основном представлены прямым муколитиком - препаратом N-ацетил-L-цистеин. Действие ацетилцистеина (АСС), представляющего собой две молекулы аминокислоты цистеин связано со способностью расщеплять связи агрегатов мокроты.

Помимо прямого муколитического действия ацетилцистеин обладает мощными антиоксидантными свойствами: способен обеспечивать защиту органов дыхания от токсического воздействия метаболитов воспаления, факторов окружающей среды, табачного дыма и поддерживать функциональную активность и морфологическую целостность клеток легочной ткани.

Карбоцистеин уступает муколитическому эффекту ацетилцистеина, но при этом оказывает противовоспалительный эффект. Данный препарат противопоказан у больных язвенной болезнью.

Амброксол (Амбробене, Амброгексал) стимулирует серозные клетки желез слизистой бронхов, увеличивая содержание слизистого компонента. Совместное применение амброксола с некоторыми антибиотиками (амоксициллин, эритромицин, ряд цефалоспоринов) приводит к усиленному проникновению их в секрет.

В настоящее время предложена новая генерация муколитиков - ДНКаза в виде человеческой рекомбинантной ДНК (Пульмозим®), полученная генно-инженерным методом. Человеческая рекомбинантная ДНКаза является биоинженерной копией нормального человеческого энзима. Пульмозим как ножницы разделяет цепочки спирали ДНК. ДНК в мокроте обладает способностью связывать антибиотики, что уменьшает их эффективность. Применение Пульмозима высвобождает связанные с ингредиентами мокроты антибиотики и тем самым позволяет уменьшить количество применяемых антибиотиков. При лечении Пульмозимом отмечено уменьшение количества бактерий в мокроте.

Если больной вынужден принимать много лекарств, то не страдает ли при этом печень?

Нет, этого не следует бояться. Справедливости ради следует сказать, что печень у больных муковисцидозом страдает вследствие основного процесса, в частности из-за сгущения и застоя желчи.

Что такое небулайзер?

Небулайзер - это современный ингалятор, использующий достижения современной технологии. Известно, что чем меньше частица, тем более глубоко она проникает в легкие. Не случайно, поэтому, ингалятор получил такое название от латинского слова nebula (облачко, туман). Действительно, небулайзер способен распылять воду и растворенные в ней лекарственные вещества до размеров 5 микрон.

Поскольку большинство отхаркивающих средств применяются в виде ингаляций, следует соблюдать ряд правил, способствующих наибольшей эффективности аэрозольтерапии.

·  Экспозиция должна быть не более 10-15 минут на ингаляцию.

·  Предварительно очистить верхние дыхательные пути.

·  Перед ингаляцией можно закапать в нос сосудосуживающий препарат или бронхолитик.

·  Использовать правильное положение: положение прямо, расправить грудную клетку, плечи опущены.

·  На счет "1 - 3" спокойный глубокий вдох, затем задержка дыхания на 2-4 секунды. На счет "4 - 9" выдох через нос.

Правила использования небулайзеров:

·  Во время ингаляции больной должен находиться в положении сидя, не разговаривать и держать небулайзер вертикально.

·  Перед ингаляцией необходимо проверить срок годности препарата.

·  Использовать в качестве растворителя стерильный физиологический раствор, для заправки ингаляционного раствора. Cтерильные шприцы и иглы.

·  Рекомендуется использовать объем наполнения небулайзера 2-4 мл.

·  Во время ингаляции стараться дышать глубоко, медленно, через рот, стараясь задерживать дыхание на 1-2 секунды перед каждым выдохом.

·  Продолжать ингаляцию, пока в камере небулайзера остается жидкость (обычно около 5-10 мин), в конце ингаляции - слегка поколачивать небулайзер для более полного использования лекарственного препарата.

·  После ингаляции стероидных препаратов и антибиотиков необходимо тщательно полоскать рот.

·  После ингаляции промывать небулайзер чистой, по возможности, стерильной водой, высушивать, используя салфетки и струю газа (фен). Частое промывание небулайзера необходимо для предотвращения кристаллизации препаратов и бактериального загрязнения.

Может быть больному помогут занятия спортом или лечебной физкультурой?

Помогут, но только те, которые будут способствовать эвакуации мокроты из бронхов. В первую очередь больного следует обучать специальным методам дыхательной гимнастики. Занятия спортом должны быть адекватны состоянию больного и потому должны быть обязательно согласованы с врачом. Из полезных видов спорта назовем плавание, езду на велосипеде, верховую езду.

А какова роль физиотерапии в лечении муковисцидоза?

Основную роль должны играть методы кинезитерапии, то есть те, которые помогают очищению легких от скопившейся мокроты. В основном эти методы используют действие гравитации. Кроме того, весьма успешно зарекомендовало себя применение так называемого флаттера, специального устройства, сотрясающего бронхи изнутри. Подбор количества и качества методов физиотерапии следует доверить врачу.

Каков риск рождения больного муковисцидозом в семье и существует ли возможность предупредить рождение такого ребенка?

Как мы уже говорили, вероятность повторного рождения больного ребенка составляет 25%. Но ее можно значительно снизить, практически до нуля. Для этого необходимо провести молекулярно-генетическое обследование больного и его родителей. При выявлении соответствующей мутации в гене муковисцидоза, в настоящее время можно диагностировать данное заболевание у плода, причем в сроке беременности до 10-18 недель. Дальнейшее решение должны принять родители. Такое обследование проводится в г. Санкт Петербурге. О практической реализации необходимо справиться у специалистов медико-генетического центра.

Если диагноз муковисцидоза подтвержден, то где необходимо наблюдаться?

Больных муковисцидозом с учета не снимают даже при самом благоприятном течении болезни: наблюдение врачами детской поликлиники продолжаются до 15-летнего возраста после чего мы передаем больных под наблюдение терапевтического пульмонологического центра, сохраняя, однако, свой контроль. При дальнейшей диспансеризации соблюдаются те же терапевтические принципы ведения больных муковисцидозом. Поэтому мы пришли к выводу о том, что больные муковисцидозом независимо от возраста должны получать консультативную помощь в рамках одного специализированного центра по лечению муковисцидоза.

Вне периода обострения больные муковисцидозом находятся на диспансерном наблюдении врачей пульмонологов с регулярными консультациями специалистов центра муковисцидоза. Больные данного профиля подлежат регулярному осмотру 1 раз в 2-3 месяца. Два раза в год больные должны осматриваться отоларингологом, стоматологом, по показаниям - хирургом пульмонологом, бронхологом. Во внерецидивном периоде больные получают лечение в реабилитационных центрах по мере необходимости.

Практически больные муковисцидозом и члены их семьи, а также больные с подозрением на наличие муковисцидоза получают консультативную помощь и медико-генетическое консультирование в Областном центре планирования семьи и репродукции. При этом решаются не только вопросы тактики лечения, но и строится стратегия диспансерного наблюдения. Кроме того, на основании молекулярно-генетического обследования возможно предупреждение повторного рождения в семье больного муковисцидозом, а в ряде случаев организуется пренатальная (дородовая) диагностика заболевания у плода.

Если муковисцидоз наследственное неизлечимое заболевание, то какова продолжительность жизни таких больных?

Анализ непосредственных и отдаленных результатов проводимого нами диспансерного лечения больных показал, что у 26,9% происходит прогрессирование патологического процесса, а у остальных удавалось добиваться более оптимистического исхода: у 34% было улучшение и у 39,1% стабилизация.

Общий прогресс медицины, совершенствование диагностики и системы социальных и лечебных мероприятий привели к тому, что современное течение муковисцидоза претерпело изменение в сторону более легкого, неуклонно увеличивается продолжительность жизни больных. В настоящее время средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в нашей области превысила 23 года.